आणविक जीवविज्ञान प्रविधिको निरन्तर विकासको साथ, जीन उत्परिवर्तन र दोष र रोगहरू बीचको सम्बन्धलाई अझ बढी गहिरो समझ प्राप्त भएको छ।न्यूक्लिक एसिडहरूले रोगहरूको निदान र उपचारमा प्रयोग गर्ने ठूलो सम्भावनाको कारणले धेरै ध्यान आकर्षित गरेको छ।न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूले रोग उपचार कार्यहरू सहित कृत्रिम रूपमा संश्लेषित DNA वा RNA टुक्राहरूलाई जनाउँछ।त्यस्ता औषधिहरूले प्रत्यक्ष रूपमा रोग उत्पन्न गर्ने लक्ष्य जीनहरू वा रोग उत्पन्न गर्ने लक्ष्य mRNA मा कार्य गर्न सक्छन्, र जीन स्तरमा रोगहरूको उपचारमा भूमिका खेल्न सक्छन्।परम्परागत साना अणु औषधिहरू र एन्टिबडी औषधिहरूको तुलनामा, न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सले जराबाट रोग उत्पन्न गर्ने जीनको अभिव्यक्तिलाई विनियमित गर्न सक्छ, र "लक्षणहरूको उपचार र मूल कारण निको पार्ने" विशेषताहरू छन्।न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूमा पनि स्पष्ट फाइदाहरू छन् जस्तै उच्च दक्षता, कम विषाक्तता, र उच्च विशिष्टता।1998 मा पहिलो न्यूक्लिक एसिड औषधि फोमिभिरसेन सोडियम सुरु भएदेखि, धेरै न्यूक्लिक एसिड औषधिहरू क्लिनिकल उपचारको लागि अनुमोदन गरिएको छ।

हाल विश्वव्यापी रूपमा बजारमा रहेको न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूमा मुख्यतया एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिड (ASO), सानो हस्तक्षेप गर्ने RNA (siRNA), र न्यूक्लिक एसिड एप्टेमरहरू समावेश छन्।न्यूक्लिक एसिड एप्टेमरहरू बाहेक (जुन 30 न्यूक्लियोटाइडहरू भन्दा बढी हुन सक्छ), न्यूक्लिक एसिड ड्रगहरू सामान्यतया 12 देखि 30 न्यूक्लियोटाइडहरू मिलेर बनेका ओलिगोन्यूक्लियोटाइडहरू हुन्, जसलाई ओलिगोन्यूक्लियोटाइड ड्रगहरू पनि भनिन्छ।थप रूपमा, miRNAs, ribozymes र deoxyribozymes ले पनि विभिन्न रोगहरूको उपचारमा ठूलो विकास मूल्य देखाएको छ।न्यूक्लिक एसिड ड्रगहरू आज बायोमेडिसिनको अनुसन्धान र विकासमा सबैभन्दा आशाजनक क्षेत्रहरू मध्ये एक भएको छ।

अनुमोदित न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूको उदाहरणहरू

एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिड

एन्टिसेन्स टेक्नोलोजी एक नयाँ औषधि विकास प्रविधि हो जुन वाटसन-क्रिक आधार पूरकको सिद्धान्तमा आधारित छ, विशेष पूरक DNA वा आरएनए टुक्राहरू कृत्रिम रूपमा संश्लेषित वा जीवद्वारा संश्लेषित गरी लक्षित जीनको अभिव्यक्तिलाई विशेष रूपमा विनियमित गर्न प्रयोग गरी।एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिडमा लक्ष्य आरएनएको पूरक आधार अनुक्रम हुन्छ र विशेष रूपमा यसलाई बाँध्न सक्छ।एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिडहरूमा सामान्यतया एन्टिसेन्स डीएनए, एन्टिसेन्स आरएनए र राइबोजाइमहरू समावेश हुन्छन्।ती मध्ये, उच्च स्थिरता र एन्टिसेन्स डीएनए को कम लागत को विशेषताहरु को कारण, एन्टिसेन्स डीएनए वर्तमान अनुसन्धान र एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिड औषधि को आवेदन मा एक प्रमुख स्थान ओगटेको छ।

Fomivirsen सोडियम (व्यापारिक नाम Vitravene) Ionis Novartis द्वारा विकसित गरिएको थियो।अगस्ट 1998 मा, FDA ले यसलाई इम्युनोकम्प्रोमाइज्ड बिरामीहरूमा (मुख्यतया एड्सका बिरामीहरू) मा साइटोमेगालोभाइरस रेटिनाइटिसको उपचारको लागि अनुमोदन गर्‍यो, जुन बजारमा पहिलो न्यूक्लिक एसिड औषधि बन्यो।Fomivirsen विशिष्ट mRNA (IE2) मा बाँधिएर CMV को आंशिक प्रोटीन अभिव्यक्तिलाई रोक्छ, जसले गर्दा चिकित्सीय प्रभावहरू प्राप्त गर्न भाइरल जीनको अभिव्यक्तिलाई विनियमित गर्दछ।यद्यपि, उच्च-दक्षता एन्टिरेट्रोभाइरल थेरापीको उदयको कारणले गर्दा, जसले बिरामीहरूको संख्यालाई धेरै घटाएको छ, 2002 र 2006 मा, नोभार्टिसले क्रमशः युरोप र संयुक्त राज्य अमेरिकामा फोमिभिर्सन औषधिको बजार प्राधिकरण रद्द गर्‍यो, र उत्पादनलाई बजारबाट निलम्बन गरिएको छ।

Mipomersen सोडियम (व्यापारिक नाम Kynamro) फ्रान्सेली कम्पनी Genzyme द्वारा विकसित ASO औषधि हो।जनवरी 2013 मा, FDA ले यसलाई homozygous familial hypercholesterolemia को उपचारको लागि अनुमोदन गर्यो।Mipomersen ले ApoB-100mRNA लाई बन्धन गरेर ApoB-100 प्रोटीन (एपोलिपोप्रोटिन) को अभिव्यक्तिलाई रोक्छ, जसले गर्दा मानव कम घनत्व लिपोप्रोटिन कोलेस्ट्रोल, कम-घनत्व लिपोप्रोटिन र अन्य सूचकहरूलाई उल्लेखनीय रूपमा घटाउँछ, तर साइड इफेक्टहरू जस्तै कलेजोको लागि डिसेम्बर 12, 2 MA 2, 1 दिनको विषाक्तता, 1 दिनको विषाक्तता। औषधिको बिक्री इजाजतपत्र।

सेप्टेम्बर 2016 मा, डुचेन मस्कुलर डिस्ट्रोफी (डीएमडी) को उपचारको लागि सारेप्टा द्वारा विकसित Eteplirsen (व्यापार नाम Exon 51) FDA द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो।DMD रोगीहरूले सामान्यतया शरीरमा DMD जीनमा उत्परिवर्तनको कारण कार्यात्मक एन्टि-एट्रोफिक प्रोटीन व्यक्त गर्न सक्दैनन्।Eteplirsen विशेष गरी प्रोटिनको प्रि-मेसेन्जर आरएनए (प्री-एमआरएनए) को एक्सोन 51 मा बाँध्छ, एक्सोन 51 लाई हटाउँछ, र केही डाउनस्ट्रीम जीनहरू पुनर्स्थापित गर्दछ। डिस्ट्रोफिनको अंश प्राप्त गर्नको लागि सामान्य अभिव्यक्ति, ट्रान्सक्रिप्शन र अनुवाद, ताकि चिकित्सकीय प्रभाव प्राप्त गर्न सकिन्छ।

नुसिनर्सन स्पिनल मस्कुलर एट्रोफीको उपचारको लागि स्पिनराजा द्वारा विकास गरिएको एक ASO औषधि हो र FDA द्वारा डिसेम्बर 23, 2016 मा अनुमोदन गरिएको थियो। 2018 मा, वयस्क वंशानुगत ट्रान्सथायरेटिन एमाइलोइडोसिसको उपचारको लागि Tegsedi द्वारा विकसित Inotesen FDA द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो।2019 मा, Dochenne मांसपेशी डिस्ट्रोफी को उपचार को लागी Sarepta द्वारा विकसित गोलोडिर्सन, FDA द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो।यसमा Eteplirsen जस्तै कार्य गर्ने संयन्त्र छ, र यसको कार्य स्थल एक्सोन 53 बन्छ। सोही वर्ष, पारिवारिक हाइपरकाइलोमिक्रोनेमियाको उपचारको लागि Ionisand Akcea द्वारा संयुक्त रूपमा विकसित गरिएको Volanesorsen, युरोपेली औषधि एजेन्सी (EMA) द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो।Volanesorsen ले apolipoprotein C-Ⅲ को उत्पादनलाई रोकेर ट्राइग्लिसराइड मेटाबोलिज्मलाई नियमन गर्छ, तर यसले प्लेटलेटको स्तर घटाउने साइड इफेक्ट पनि गर्छ।

डिफिब्रोटाइड एक ओलिगोन्यूक्लियोटाइड मिश्रण हो जसमा प्लाज्मिन गुणहरू जैजद्वारा विकसित हुन्छन्।यसमा ९०% DNA सिंगल-स्ट्र्यान्ड DNA र 10% DNA डबल-स्ट्र्यान्ड हुन्छ।यो 2013 मा EMA द्वारा स्वीकृत गरिएको थियो र पछि FDA द्वारा गम्भीर हेपाटिक नसहरूको उपचारको लागि अनुमोदन गरिएको थियो।ओक्लुसिभ रोग।डिफिब्रोटाइडले प्लाज्मिनको गतिविधि बढाउन सक्छ, प्लाज्मिनोजेन एक्टिभेटर बढाउन सक्छ, थ्रोम्बोमोड्युलिनको अप-रेगुलेसनलाई बढावा दिन सक्छ, र चिकित्सकीय प्रभावहरू प्राप्त गर्न भोन विलेब्रान्ड कारक र प्लाज्मिनोजेन एक्टिभेटर अवरोधकहरूको अभिव्यक्ति कम गर्न सक्छ।

siRNA     

siRNA RNA को एउटा सानो टुक्रा हो जसलाई लक्षित RNA काटेर उत्पादन गरिएको विशिष्ट लम्बाइ र अनुक्रम हुन्छ।यी siRNA हरूले विशेष रूपमा लक्ष्य mRNA को गिरावट उत्पन्न गर्न र जीन साइलेन्सिङ प्रभावहरू प्राप्त गर्न सक्छन्।रासायनिक साना अणु औषधिहरूसँग तुलना गर्दा, siRNA औषधिहरूको जीन साइलेन्सिङ प्रभाव उच्च विशिष्टता र दक्षता छ।

अगस्ट 11, 2018 मा, पहिलो siRNA औषधि patisiran (व्यापारिक नाम Onpattro) FDA द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो र आधिकारिक रूपमा सुरु भयो।यो आरएनए हस्तक्षेप प्रविधिको विकास इतिहासमा प्रमुख कोसेढुङ्गा मध्ये एक हो।Patisiran संयुक्त रूपमा Alnylam र Genzyme, Sanofi को सहायक कम्पनी द्वारा विकसित गरिएको थियो।यो वंशानुगत थाइरोक्सिन-मध्यस्थ एमाइलोइडोसिसको उपचारको लागि एक siRNA औषधि हो।2019 मा, givosiran (व्यापारिक नाम Givlaari) FDA द्वारा वयस्कहरूमा तीव्र हेपाटिक पोर्फेरियाको उपचारको लागि दोस्रो siRNA औषधिको रूपमा अनुमोदन गरिएको थियो।2020 मा, Alnylam ले बालबालिका र वयस्कहरूको उपचारको लागि प्राथमिक प्रकार I औषधि विकास गर्यो।उच्च ओक्सालुरिया भएको लुमासिरान एफडीए द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो।डिसेम्बर २०२० मा, वयस्क हाइपरकोलेस्टेरोलेमिया वा मिश्रित डिस्लिपिडेमियाको उपचारको लागि नोभार्टिस र अल्निलामले संयुक्त रूपमा विकास गरेको इन्क्लिसिरानलाई EMA द्वारा अनुमोदन गरिएको थियो।

एपटेमर

न्यूक्लिक एसिड एप्टेमरहरू ओलिगोन्यूक्लियोटाइडहरू हुन् जसले विभिन्न लक्ष्य अणुहरू जस्तै साना जैविक अणुहरू, डीएनए, आरएनए, पोलिपेप्टाइड्स वा उच्च आत्मीयता र विशिष्टता भएका प्रोटीनहरूमा बाँध्न सक्छन्।एन्टिबडीहरूसँग तुलना गर्दा, न्यूक्लिक एसिड एप्टेमरहरूसँग सरल संश्लेषण, कम लागत र लक्ष्यहरूको विस्तृत दायराको विशेषताहरू छन्, र रोग निदान, उपचार र रोकथाममा औषधिको प्रयोगको लागि व्यापक सम्भावना छ।

Pegaptanib पहिलो न्यूक्लिक एसिड एप्टेमर औषधि हो जुन भेलेन्टले भिजेको उमेर-सम्बन्धित म्याकुलर डिजेनेरेशनको उपचारको लागि विकास गरेको थियो र यसलाई FDA द्वारा 2004 मा अनुमोदन गरिएको थियो। पछि, यसलाई जनवरी 2006 र जुलाई 2008 मा EMA र PMDA द्वारा अनुमोदन गरियो र बजारमा गयो।Pegaptanib ले चिकित्सीय प्रभावहरू प्राप्त गर्न स्थानिक संरचना र भास्कुलर एन्डोथेलियल वृद्धि कारकको संयोजन मार्फत एन्जियोजेनेसिसलाई रोक्छ।त्यसबेलादेखि, यसले समान औषधि लुसेन्टिससँग प्रतिस्पर्धाको सामना गरेको छ, र यसको बजार हिस्सा धेरै घटेको छ।

न्यूक्लिक एसिड ड्रगहरू उनीहरूको उल्लेखनीय उपचारात्मक प्रभाव र छोटो विकास चक्रको कारणले क्लिनिकल औषधि र नयाँ औषधि बजारमा तातो स्थान बनेको छ।उदीयमान औषधिको रूपमा, यसले अवसरहरूको सामना गर्दा चुनौतीहरूको सामना गर्दछ।यसको बाह्य विशेषताहरूको कारण, न्यूक्लिक एसिडको विशिष्टता, स्थिरता र प्रभावकारी वितरण ओलिगोन्यूक्लियोटाइडहरू अत्यधिक प्रभावकारी न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स बन्न सक्छन् कि भनेर निर्णय गर्ने मुख्य मापदण्ड बनेको छ।अफ-लक्ष्य प्रभावहरू सधैं न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको मुख्य बिन्दु भएको छ जुन बेवास्ता गर्न सकिँदैन।यद्यपि, न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सले जराबाट रोग उत्पन्न गर्ने जीनको अभिव्यक्तिलाई असर गर्न सक्छ, र एकल-आधार स्तरमा अनुक्रम विशिष्टता प्राप्त गर्न सक्छ, जसमा "मूल कारणको उपचार र लक्षणहरूको उपचार" को विशेषताहरू छन्।अधिक र अधिक रोगहरूको परिवर्तनशीलतालाई ध्यानमा राख्दै, केवल आनुवंशिक उपचारले स्थायी परिणाम प्राप्त गर्न सक्छ।सम्बन्धित टेक्नोलोजीहरूको निरन्तर सुधार, पूर्णता र प्रगतिको साथ, एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिड, siRNA, र न्यूक्लिक एसिड एप्टेमरहरू द्वारा प्रतिनिधित्व गरिएको न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सले निश्चित रूपमा रोग उपचार र औषधि उद्योगमा नयाँ लहर सुरु गर्नेछ।

Rसन्दर्भ:

[१] लिउ शाओजिन, फेंग जुजियाओ, वाङ जुनसु, सियाओ झेंगकियांग, चेंग पिङसेङ।मेरो देशमा न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको बजार विश्लेषण र काउन्टरमेजरहरू [J]।जैविक इन्जिनियरिङको चिनियाँ जर्नल, २०२१, ४१(०७): ९९-१०९।

[२] चेन वेन्फेई, वू फुहुआ, झांग झिरोङ, सुन शुन।मार्केटिङ न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स को फार्माकोलजी मा अनुसन्धान प्रगति [J]।चाइनिज जर्नल अफ फार्मास्युटिकल्स, २०२०, ५१(१२): १४८७-१४९६।

[३] वाङ जुन, वाङ लान, लु जियाजेन, हुआंग जेन।मार्केट गरिएको न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूको प्रभावकारिता र अनुसन्धान प्रगतिको विश्लेषण [J]।नयाँ औषधिको चिनियाँ जर्नल, 2019, 28(18): 2217-2224।

लेखकको बारेमा: शा लुओ, एक चिनियाँ औषधि अनुसन्धान र विकास कार्यकर्ता, हाल एक ठूलो घरेलु औषधि अनुसन्धान र विकास कम्पनीमा काम गर्दछ, र नयाँ चिनियाँ औषधिहरूको अनुसन्धान र विकासको लागि प्रतिबद्ध छ।

सम्बन्धित उत्पादनहरु:

सेल प्रत्यक्ष RT-qPCR किट