स्रोत: मेडिकल माइक्रो
COVID-19 प्रकोप पछि, दुई mRNA खोपहरू मार्केटिङको लागि द्रुत रूपमा अनुमोदन गरियो, जसले न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूको विकासमा थप ध्यान आकर्षित गरेको छ।हालैका वर्षहरूमा, ब्लकबस्टर औषधि बन्न सक्ने सम्भाव्य न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूले हृदय र चयापचय रोगहरू, कलेजो रोगहरू, र विभिन्न दुर्लभ रोगहरू समेट्ने क्लिनिकल डेटा प्रकाशित गरेका छन्।न्यूक्लिक एसिड ड्रगहरू अर्को सानो अणु औषधि र एन्टिबडी औषधि बन्ने अपेक्षा गरिएको छ।औषधि को तेस्रो ठूलो प्रकार।
न्यूक्लिक एसिड ड्रग श्रेणी
न्यूक्लिक एसिड धेरै न्यूक्लियोटाइडहरूको पोलिमराइजेशनद्वारा बनेको जैविक म्याक्रोमोलेकुलर यौगिक हो, र जीवनको सबैभन्दा आधारभूत पदार्थहरू मध्ये एक हो।न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स विभिन्न प्रकारका ओलिगोरिबोन्यूक्लियोटाइड्स (RNA) वा oligodeoxyribonucleotides (DNA) को विभिन्न प्रकारका हुन्छन्, जसले रोग निम्त्याउने लक्ष्य जीन वा लक्ष्य mRNA लाई जीन स्तरमा रोगहरूको उपचार गर्न प्रत्यक्ष रूपमा कार्य गर्न सक्छ।
▲DNA देखि RNA सम्म प्रोटिन सम्मको संश्लेषण प्रक्रिया (छवि स्रोत: बिंग)
वर्तमानमा, मुख्य न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूमा एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिड (ASO), सानो हस्तक्षेप गर्ने RNA (siRNA), microRNA (miRNA), सानो सक्रिय गर्ने RNA (saRNA), मेसेन्जर RNA (mRNA), एपटेमर र राइबोजाइम समावेश छन्।एन्टिबडी न्यूक्लिक एसिड कन्जुगेटेड ड्रग्स (ARC), आदि।
mRNA बाहेक, अन्य न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूको अनुसन्धान र विकासले पनि हालका वर्षहरूमा बढी ध्यान प्राप्त गरेको छ।2018 मा, विश्वको पहिलो siRNA औषधि (Patisiran) लाई अनुमोदन गरिएको थियो, र यो LNP वितरण प्रणाली प्रयोग गर्ने पहिलो न्यूक्लिक एसिड औषधि थियो।हालैका वर्षहरूमा, न्यूक्लिक एसिड औषधिको बजार गति पनि तीव्र भएको छ।2018-2020 मा मात्र, त्यहाँ 4 siRNA औषधिहरू छन्, तीन ASO औषधिहरू स्वीकृत भएका छन् (FDA र EMA)।थप रूपमा, Aptamer, miRNA र अन्य क्षेत्रहरूमा पनि क्लिनिकल चरणमा धेरै औषधिहरू छन्।
न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको फाइदा र चुनौतीहरू
1980 देखि, लक्ष्यमा आधारित नयाँ औषधिहरूको अनुसन्धान र विकास बिस्तारै विस्तार भएको छ, र ठूलो संख्यामा नयाँ औषधिहरू पत्ता लगाइएको छ;परम्परागत साना अणु रासायनिक औषधि र एन्टिबडी औषधिहरू दुवैले लक्षित प्रोटिनहरूमा बाँधिएर औषधीय प्रभावहरू प्रयोग गर्छन्।लक्षित प्रोटीनहरू इन्जाइमहरू, रिसेप्टरहरू, आयन च्यानलहरू, आदि हुन सक्छन्।
यद्यपि सानो-आणु औषधिहरूमा सजिलो उत्पादन, मौखिक प्रशासन, राम्रो फार्माकोकाइनेटिक गुणहरू, र कोशिका झिल्लीहरू मार्फत सजिलो मार्गको फाइदाहरू छन्, तिनीहरूको विकास लक्ष्यको औषधि योग्यताले प्रभावित हुन्छ (र लक्ष्य प्रोटीनको उपयुक्त पकेट संरचना र आकार छ कि छैन)।, गहिराई, polarity, आदि);Nature2018 मा लेखिएको अनुसार, मानव जीनोमद्वारा इन्कोड गरिएका ~ 20,000 प्रोटीन मध्ये 3,000 मात्र औषधि हुन सक्छन्, र केवल 700 मा समान औषधिहरू विकसित भएका छन् (मुख्य रूपमा सानो अणु रसायनहरूमा)।
न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको सबैभन्दा ठूलो फाइदा भनेको न्यूक्लिक एसिडको आधार अनुक्रम परिवर्तन गरेर मात्र विभिन्न औषधिहरू विकास गर्न सकिन्छ।परम्परागत प्रोटीन स्तरमा काम गर्ने औषधिहरूसँग तुलना गर्दा, यसको विकास प्रक्रिया सरल, कुशल र जैविक रूपमा विशिष्ट छ;जीनोमिक डीएनए-स्तर उपचारको तुलनामा, न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूमा जीन एकीकरणको कुनै जोखिम हुँदैन र उपचारको समयमा बढी लचिलो हुन्छ।कुनै उपचार आवश्यक नहुँदा औषधि बन्द गर्न सकिन्छ।
न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सका स्पष्ट फाइदाहरू छन् जस्तै उच्च विशिष्टता, उच्च दक्षता र दीर्घकालीन प्रभाव।यद्यपि, धेरै फाइदाहरू र द्रुत विकासको साथ, न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूले पनि विभिन्न चुनौतीहरूको सामना गरिरहेका छन्।
एउटा भनेको न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको स्थिरता बढाउन र इम्युनोजेनिसिटी कम गर्न आरएनए परिमार्जन हो।
दोस्रो भनेको न्यूक्लिक एसिड स्थानान्तरण प्रक्रियाको क्रममा आरएनएको स्थिरता सुनिश्चित गर्न वाहकहरूको विकास हो र लक्षित कक्षहरू/लक्ष्य अंगहरूमा पुग्न न्यूक्लिक एसिड औषधिहरू;
तेस्रो भनेको औषधि वितरण प्रणालीको सुधार हो।कम खुराक संग समान प्रभाव प्राप्त गर्न औषधि वितरण प्रणाली कसरी सुधार गर्न।
न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स को रासायनिक परिमार्जन
एक्सोजेनस न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सले भूमिका खेल्नको लागि शरीरमा प्रवेश गर्न धेरै अवरोधहरू पार गर्न आवश्यक छ।यी अवरोधहरूले न्यूक्लिक एसिड औषधिको विकासमा पनि कठिनाइहरू निम्त्याएको छ।तर, नयाँ प्रविधिको विकाससँगै केही समस्याहरू रासायनिक परिमार्जनबाट हल भइसकेका छन्।र वितरण प्रणाली प्रविधिको सफलताले न्यूक्लिक एसिड औषधिको विकासमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेलेको छ।
रासायनिक परिमार्जनले आरएनए औषधिहरूको क्षमतालाई एन्डोजेनस एन्डोन्युक्लीज र एक्सोन्युक्लिजहरूद्वारा हुने गिरावटको प्रतिरोध गर्न र औषधिको प्रभावकारिता बढाउन सक्छ।siRNA औषधिहरूको लागि, रासायनिक परिमार्जनले तिनीहरूको एन्टिसेन्स स्ट्र्यान्डहरूको चयनशीलतालाई अफ-लक्ष्य RNAi गतिविधि कम गर्न, र डेलिभरी क्षमताहरू बृद्धि गर्न भौतिक र रासायनिक गुणहरू परिवर्तन गर्न पनि सक्छ।
1. चिनी को रासायनिक परिमार्जन
न्यूक्लिक एसिड औषधि विकासको प्रारम्भिक चरणमा, धेरै न्यूक्लिक एसिड यौगिकहरूले भिट्रोमा राम्रो जैविक गतिविधि प्रदर्शन गरे, तर भिभोमा तिनीहरूको गतिविधि धेरै कम वा पूर्ण रूपमा हराएको थियो।मुख्य कारण यो हो कि अपरिवर्तित न्यूक्लिक एसिडहरू सजिलैसँग इन्जाइमहरू वा शरीरमा अन्य अंतर्जात पदार्थहरूद्वारा टुट्छन्।चिनीको रासायनिक परिमार्जनमा मुख्यतया चिनीको २-स्थित हाइड्रोक्सिल (2'OH) लाई मेथोक्सी (2'OMe), फ्लोरिन (F) वा (2'MOE) मा परिमार्जन गरिन्छ।यी परिमार्जनहरूले सफलतापूर्वक गतिविधि र चयनशीलता बढाउन, अफ-लक्ष्य प्रभावहरू कम गर्न, र साइड इफेक्टहरू कम गर्न सक्छ।
चिनीको रासायनिक परिमार्जन (चित्र स्रोत: सन्दर्भ 4)
2. फास्फोरिक एसिड कंकाल परिमार्जन
फस्फेट ब्याकबोनको सबैभन्दा सामान्य रूपमा प्रयोग हुने रासायनिक परिमार्जन फोस्फोरोथियोएट हो, त्यो हो, न्यूक्लियोटाइडको फस्फेट ब्याकबोनमा एक गैर-ब्रिजिङ अक्सिजनलाई सल्फर (PS परिमार्जन) द्वारा प्रतिस्थापित गरिन्छ।PS परिमार्जनले न्यूक्लिजको ह्रासको प्रतिरोध गर्न सक्छ र न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स र प्लाज्मा प्रोटीनहरूको अन्तरक्रियालाई बढाउन सक्छ।बाध्यकारी क्षमता, गुर्दे निकासी दर घटाउनुहोस् र आधा-जीवन बढाउनुहोस्।
▲फोस्फोरोथियोएटको रूपान्तरण (तस्वीर स्रोत: सन्दर्भ ४)
यद्यपि PS ले न्यूक्लिक एसिड र लक्षित जीनहरूको आत्मीयता कम गर्न सक्छ, PS परिमार्जन अधिक हाइड्रोफोबिक र स्थिर छ, त्यसैले यो अझै पनि सानो न्यूक्लिक एसिड र एन्टिसेन्स न्यूक्लिक एसिडहरूमा हस्तक्षेप गर्न महत्त्वपूर्ण परिमार्जन हो।
3. ribose को पाँच-सदस्य औंठी को परिमार्जन
राइबोजको पाँच-मेम्बर रिंगको परिमार्जनलाई तेस्रो-पुस्ताको रासायनिक परिमार्जन भनिन्छ, जसमा ब्रिज्ड न्यूक्लिक एसिड-लक न्यूक्लिक एसिड बीएनए, पेप्टाइड न्यूक्लिक एसिड पीएनए, फोस्फोरोडायमाइड मोर्फोलिनो ओलिगोन्यूक्लियोटाइड पीएमओ समावेश छन्, यी परिमार्जनहरूले विशिष्ट एसिडमा थप सुधार गर्न सक्छन्। ity, आदि।
4. अन्य रासायनिक परिमार्जनहरू
न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको विभिन्न आवश्यकताहरूको प्रतिक्रियामा, शोधकर्ताहरूले प्राय: आधारहरू र न्यूक्लियोटाइड चेनहरूमा न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको स्थिरता बढाउन परिमार्जन र रूपान्तरणहरू गर्छन्।
अहिलेसम्म, FDA द्वारा अनुमोदित सबै RNA-लक्ष्यीकरण औषधिहरू रासायनिक रूपमा इन्जिनियर गरिएका RNA एनालगहरू हुन्, जसले रासायनिक परिमार्जनको उपयोगितालाई समर्थन गर्दछ।विशिष्ट रासायनिक परिमार्जन कोटिहरूका लागि एकल-स्ट्र्यान्डेड ओलिगोन्युक्लियोटाइडहरू अनुक्रममा मात्र फरक हुन्छन्, तर तिनीहरू सबैमा समान भौतिक र रासायनिक गुणहरू छन्, र त्यसैले समान फार्माकोकाइनेटिक्स र जैविक गुणहरू छन्।
न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स को वितरण र प्रशासन
रासायनिक परिमार्जनमा मात्र भर परेका न्यूक्लिक एसिड ड्रगहरू अझै पनि सजिलैसँग रक्त परिसंचरणमा द्रुत रूपमा घटाइन्छ, लक्षित ऊतकहरूमा जम्मा गर्न सजिलो हुँदैन, र साइटोप्लाज्ममा कार्य गर्ने ठाउँमा पुग्न लक्षित कोष झिल्लीमा प्रभावकारी रूपमा प्रवेश गर्न सजिलो हुँदैन।त्यसकारण, वितरण प्रणालीको शक्ति चाहिन्छ।
वर्तमानमा, न्यूक्लिक एसिड ड्रग भेक्टरहरू मुख्यतया भाइरल र गैर-भाइरल भेक्टरहरूमा विभाजित छन्।पहिलोमा एडेनोभाइरस-सम्बन्धित भाइरस (AAV), लेन्टीभाइरस, एडेनोभाइरस र रेट्रोभाइरस, आदि समावेश छन्। जसमा लिपिड वाहकहरू, भेसिकलहरू र यस्तै छन्।मार्केटिङ ड्रग्सको परिप्रेक्ष्यमा, भाइरल भेक्टरहरू र लिपिड वाहकहरू mRNA औषधिहरूको डेलिभरीमा अधिक परिपक्व हुन्छन्, जबकि सानो न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूले अधिक क्यारियरहरू वा टेक्नोलोजी प्लेटफर्महरू जस्तै liposomes वा GalNAc प्रयोग गर्छन्।
आजसम्म, प्रायः न्यूक्लियोटाइड थेरापीहरू, लगभग सबै स्वीकृत न्यूक्लिक एसिड औषधिहरू सहित, स्थानीय रूपमा प्रशासित गरिएको छ, जस्तै आँखा, मेरुदण्ड र कलेजो।न्यूक्लियोटाइडहरू सामान्यतया ठूला हाइड्रोफिलिक पोलिनियनहरू हुन्, र यस गुणको अर्थ तिनीहरू सजिलै प्लाज्मा झिल्लीबाट पार गर्न सक्दैनन्।एकै समयमा, ओलिगोन्यूक्लियोटाइड-आधारित चिकित्सीय औषधिहरू सामान्यतया रगत-मस्तिष्क अवरोध (BBB) पार गर्न सक्दैनन्, त्यसैले केन्द्रीय स्नायु प्रणाली (CNS) मा डेलिभरी न्यूक्लिक एसिड औषधिहरूको लागि अर्को चुनौती हो।
यो ध्यान दिन लायक छ कि न्यूक्लिक एसिड अनुक्रम डिजाइन र न्यूक्लिक एसिड परिमार्जन वर्तमान क्षेत्रमा अनुसन्धानकर्ताहरूको ध्यान केन्द्रित छ।रासायनिक परिमार्जनका लागि, रासायनिक रूपमा परिमार्जित न्यूक्लिक एसिड, गैर-प्राकृतिक न्यूक्लिक एसिड अनुक्रम डिजाइन वा सुधार, न्यूक्लिक एसिड संरचना, भेक्टर निर्माण, न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण विधिहरू, आदि। प्राविधिक विषयहरू सामान्यतया पेटेन्ट योग्य अनुप्रयोग विषयहरू हुन्।
नयाँ कोरोनाभाइरसलाई उदाहरणको रूपमा लिनुहोस्।यसको आरएनए एक पदार्थ हो जुन प्रकृतिमा प्राकृतिक रूपमा अवस्थित छ, "नयाँ कोरोनाभाइरसको आरएनए" आफैलाई पेटेन्ट प्रदान गर्न सकिँदैन।यद्यपि, यदि कुनै वैज्ञानिक अनुसन्धानकर्ताले पहिलो पटक नयाँ कोरोनाभाइरसबाट प्राविधिकमा थाहा नभएका आरएनए वा टुक्राहरू अलग गरे वा निकाले र यसलाई लागू गरे (उदाहरणका लागि, यसलाई खोपमा रूपान्तरण गर्ने), तब न्यूक्लिक एसिड र भ्याक्सिन दुवैलाई कानून बमोजिम प्याटेन्ट अधिकार प्रदान गर्न सकिन्छ।थप रूपमा, नयाँ कोरोनाभाइरसको अनुसन्धानमा कृत्रिम रूपमा संश्लेषित न्यूक्लिक एसिड अणुहरू, जस्तै प्राइमरहरू, प्रोबहरू, एसजीआरएनए, भेक्टरहरू, आदि, सबै पेटेन्ट योग्य वस्तुहरू हुन्।
सार संक्षेप
परम्परागत सानो अणु रासायनिक औषधि र एन्टिबडी ड्रग्सको संयन्त्रबाट भिन्न, न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सले प्रोटिन भन्दा पहिले औषधिको खोजलाई आनुवंशिक स्तरमा विस्तार गर्न सक्छ।संकेतहरूको निरन्तर विस्तार र डेलिभरी र परिमार्जन प्रविधिहरूको निरन्तर सुधारको साथ, न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सले धेरै रोगीहरूलाई लोकप्रिय बनाउनेछ र साना अणु रासायनिक औषधिहरू र एन्टिबडी ड्रगहरू पछि विस्फोटक उत्पादनहरूको अर्को वर्ग बन्नेछ।
सन्दर्भ सामग्री:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-alfre
3. लिउ शी, सन फ्यांग, ताओ किचांग;बुद्धि गुरु।"न्यूक्लिक एसिड ड्रग्सको पेटेन्टेबिलिटीको विश्लेषण"
4. CICC: न्यूक्लिक एसिड ड्रग्स, समय आएको छ
सम्बन्धित उत्पादनहरु:
पशु टिस्यु प्रत्यक्ष पीसीआर किट
पोस्ट समय: सेप्टेम्बर-24-2021
